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这项特殊的肝癌机制研究发到了22分Cell子刊上

07-16 论文查重

肝细胞基因表达差异很大,根据小叶位置将肝细胞分为两种,包括中心周围肝细胞(pericentral hepatocytes)和门静脉周围的肝细胞(periportal hepatocytes),中心周围肝细胞包围了中央静脉,标志物为Wnt-β-catenin信号通路。

 

Wnt信号通路通过干细胞更新,涉及生物从原胚层形成到更为具体的器官发生以及成年组织中的内稳态过程,在发育和组织代谢中扮演了非常重要的角色。β-catenin是Wnt经典信号通路中主要的下游效应分子,作为T细胞因子家族中转录调控因子的共同作用因子调控组织特异性的靶基因表达,从而发挥调控特异生物功能如增殖,存活,迁移的作用。

 

然而,通路中组分的异常能够导致信号通路的持续,异常基因表达,生长失调,以及最终导致肿瘤的发生。β-catenin的突变体活化在许多肝肿瘤中发生,但现在却尚未有合适的特殊治疗方式来治疗这些肿瘤亚群。

 

Wnt-β-catenin信号通路在肝脏再生、发育及代谢分区中也具有重要作用,组织学上,成人肝脏分为肝脏小叶,肝细胞在小叶内沿从门静脉和肝动脉输送血液到中央静脉的肝窦分布,基于其功能和位置肝细胞被分成三个代谢区,Wnt-β-catenin信号通路在中心周围肝细胞3区活跃表达,标志物Wnt2和Wnt9在中央静脉血管内皮细胞中高表达,而在1区和2区Wnt信号通路抑制物腺瘤息肉病杆菌基因产物(APC)高表达。

 

3区肝细胞中活化的β-catenin调控了谷氨酰胺合成酶(GS)的表达。谷氨酰胺代谢是Wnt-β-catenin信号通路的一个显著功能。β-catenin的编码基因CTNNB1的错义突变或缺失,在很多肝细胞癌(HCCs)、肝胚细胞瘤(HBs)以及肝脏腺瘤(HCAs)中出现,且均为GS阳性,β-catenin活化在肝脏肿瘤中的作用还尚未知。

 

研究者在此次研究中发现了一种新的通过Wnt-β-catenin信号通路调控mTORC1的细胞内在调控机制,即CTNNB1(β-catenin编码基因)活化突变或Met/Ras激活,导致β-catenin的激活,转录活化GLUL(GS编码基因),增加GS表达,增加细胞内谷氨酸含量,从而导致最终mTORC1的激活,肝癌表型恶化。

 

首先,在机制研究方面,Met-β-catenin和Ras-β-catenin双突变小鼠模型和临床样本中免疫组化结果显示了GS和mTORC1之间蛋白表达和定位的相关性。肝脏条件性敲除β-catenin小鼠中,Wnt-β-catenin信号通路的抑制,影响了p-mTOR-S2448的中心周围定位以及表达水平,体外siRNA干扰实验也同样证实了Wnt-β-catenin信号通路和p-mTOR-S2448之间的因果关系。

 

肝脏条件性敲除GS小鼠中, p-mTOR-S2448的中心周围定位受影响,β-catenin没有变化,证明GS能够在不影响Wnt-β-catenin信号通路的条件下改变p-mTOR-S2448,GS处于β-catenin的下游。条件性敲除β-catenin/GLUL小鼠中,用质粒实现CTNNB1 或 GLUL基因的重表达或者谷氨酰胺的补充,能够回复p-mTOR-S2448的表达,图片摘要如下图所示。

 

其次,从药物开发角度,在mTOR的单独抑制或者与Met的共同抑制,能够缓解Met-β-catenin小鼠中HCC的进程。同时,mTOR的单独抑制或者与Met的共同抑制,引发的效果不同,单独使用雷帕霉素抑制mTOR影响了p-Met-Y1234-1235和p-Stat3,但与GC1合用还降低了p-Erk1/2,与Met的共同抑制能够得到更完整的肿瘤抑制提升效果。Met-β-catenin小鼠中的体内实验同样证实,短期给予雷帕霉素+Met抑制剂(GC1)能够通过抑制mTORC1影响肿瘤细胞增殖和存活。

 

因此,在此项研究中,首先确定了3区肝细胞内活性mTORC1的基础组成性表达,这是由于Wnt-β-catenin调控的GS组成性表达造成的,从而导致了中心周围肝细胞中高水平谷氨酰胺,谷氨酰胺在溶酶体中直接磷酸化mTORC1的2448位丝氨酸,Wnt-β-catenin-GS-glutamine-mTORC1轴在生长、代谢、细胞生存、蛋白合成、自噬以及3区肝细胞转录中具有重要作用。

 

这个轴中的效应分子mTORC1已经被报道与多种疾病表型相关,如高脂高糖饲喂小鼠和非酒精性脂肪肝患者肝细胞的脂肪堆积、自噬,葡萄糖摄取和糖酵解升高,在将来的研究中可能一些尚未与mTORC1确立相关性的3区肝细胞特征性胆汁酸合成、异生物质代谢,也可能与此通路有关。

 

CTNNB1突变在HCCs中非常常见,约有20~35%。此次研究表明了CTNNB1突变引起的β-catenin活化导致肝特异性Wnt靶标GLUL的活化,增加GS的表达以及相应的谷氨酰胺含量,随后导致mTORC1激活,引发S6核糖体蛋白家族进行蛋白合成。

 

而β-catenin突变型HCCs由于依赖于GS-谷氨酰胺-p-mTORS2448轴,而对mTORC1成瘾的HCCs来说,mTOR的抑制抢夺了它们的代谢能源,阻碍了核糖体合成和蛋白合成,影响了肿瘤生存和扩张的关键。因此,β-catenin突变型HCCs将对mTORC1抑制特别敏感和有效。

 

在依维莫司(mTOR的抑制剂)的多中心临床3期实验中,尽管疾病控制率在药物组中稍高,但药物和安慰剂组之间的存活率没有显著的区别。这很可能就是由于病人入选之前没有经过mTOR成瘾的挑选,因为也没有公认的挑选方法和标志物。

 

当人们重新回顾这次实验,惊奇的发现在结节硬化症基因TSC2缺失亚型HCCs中,mTOR信号通路显著激活,依维莫司在这一亚型中的确能够提高存活率。大多数的GS阳性肿瘤也是p-mTOR-S2448阳性。

 

综上所述,β-catenin突变型HCCs对mTOR成瘾,现有的mTOR抑制药物可能对这一类型的肿瘤以及mTOR成瘾的肿瘤会非常有效。

 

文章信息:

Adebayo Michael AO, Ko S, Tao J, et al. Inhibiting Glutamine-Dependent mTORC1 Activation Ameliorates Liver Cancers Driven by β-Catenin Mutations. Cell Metab. 2019

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